کیمیاگران اسانس را جوهره گیاه نامیده­اند و بر اساس این تفکر اسانس شکل مادی نیروهای حیاتی و روحی موجود در گیاهان است. با گسترش این علم، استخراج اسانس مورد توجه بیشتر قرار گرفت و به همراه عصاره­های گیاه، قرنها به عنوان پایه بیشتر داروها و یا به تنهایی به عنوان دارو جهت درمان بیماری­های مزمن و همگانی بکار می­رفتند [4].
کشور ما در زمینه درمان گیاهی و استفاده از گیاهان دارویی تاریخ و پیشینه ای درخشان دارد. با وجود این، آن چنان که شایسته است، حاصل قرن ها تجربیات گذشتگان را ارج ننهاده ایم. با توجه به اینکه کشور ایران از ذخیره غنی گیاهی برخوردار است و بسیاری از گیاهان این سرزمین از لحاظ قابلیت های مختلف فیتوشیمیایی، ضدمیکروبی، دارویی و غیره مورد بررسی قرار نگرفته لذا شایسته است قابلیت گیاهان بکر آن ارزیابی شود که دو گیاهMorina persicaL. وPhysospermum cornubiense(L.) DC. از این جمله می باشند.
1-1- ترکیبات طبیعی
سال هاست که منشأ، خواص و فواید مربوط به فرآورده های طبیعی توجه پژوهشگران را به خود معطوف کرده است.فرآورده های طبیعی معمولاً به دو دسته ی بزرگ متابولیت های اولیه و متابولیت ثانویه تقسیم می شوند. متابولیت های اولیه متشکل از مولکول های لازم و ضروری برای زندگی هستند و عمدتاً شامل پروتئین ها، کربوهیدرات ها، چربی ها و نوکلئیک اسیدها می باشد. این مولکول ها از مسیرهای متابولیکی که در بیشتر موجودات زنده رایج هستند، تشکیل می شوند. از این رو مسیرهای متابولیت اولیه مرتبط با فرایندهایی هستند که موجب سنتز، تجزیه، و تبدیل این متابولیت های اولیه می گردد.در مقابل، فراوانی متابولیت های ثانویه معمولاً کمتر است و اغلب منحصر به گونه های خاصی می باشند [6]. در بیشتر موارد، ترکیبات طبیعی به متابولیت های با جرم مولی کمتر از 2000 واحدجرم اتمی اطلاق می شود که برای ادامه حیات موجودات زنده ضروری نیستند ازجمله ؛ آلکالوئیدها، فلاونوئیدها، کومارین ها، گلیکوزید ها، لیگنان ها، استروئیدها و غیره [7]. ترکیبات طبیعی را براساس ساختار مولکولی، فعالیت فیزیولوژی، کموتاکسونومی و مبدأ بیوسنتز می توان تقسیم بندی کرد [8].
1-1-1- آلکالوئید
گیاهان حاوی آلکالوئید گستره وسیعی از داروها را در بر می­گیرند. آلکالوئیدها از نظر ساختمان شیمیایی اختلاف زیادی با هم دارند ولی وجود یک ازت بازی وجه مشترک تمامی آن­ها می­باشد. آلکالوئیدهای معمول که از گیاهان به دست می­آیند، نوعی ترکیب بازی هستند که دارای یک یا بیش از یک اتم ازت ( معمولاً در حلقه­ی هتروسیکل ) می­باشند. این ترکیب­ها دارای اثرات فیزیولوژیک برجسته­ای روی انسان و حیوان می­باشند [9].
دو دسته کلی از آلکالوئیدها وجود دارند:
1-آلکالوئیدهای غیرهتروسیکل یا آلکالوئیدهای نامعمول و غیرشاخص که گاهی اوقات آنها را پروتو آلکالوئید یا آمین های بیولوژیک می نامند.
2-آلکالوئیدهای هتروسیکل یا آلکالوئیدهای معمول و شاخص که برمبنای ساختار حلقوی طبقه بندی می شوند.
2-1-1-فلاونوئیدها
فلاونوئیدها ترکیبات پلی فنول شامل 15 کربن با دو حلقه­ی آروماتیک که با یک پل 3 کربنه به هم متصل شدند. در 5 گروه می­توانند قرار گیرند. فلاونول، فلاونون، آنتوسیانین، فلاون، فلاون-3-ال و ایزو فلاون. فلاون­ها ومشتقات آن­ها (فلاونوئیدها) موادی هستند که بصورت آزاد در بسیاری از گیاهان و یا بصورت ترکیب با گلیکوزیدها وجود دارند. عموما محلول در آب هستندو مهمترین مشتقات فلاون­ها به رنگ زرد می باشند. فلاون ها در گیاهان خانواده­ی کاسنی، پروانه آسا، سداب و برخی خانواده­های دیگر یافت می­شوند [10و11].
3-1-1- کومارین ها
کومارین ها متعلق به خانواده گسترده ای از متابولیت های گیاهی به نام بنزوپیرانون ها با بیش از 1500 ترکیب شاخص در بیش از 800 گونه گیاهی است. این مشتق های 1-بنزوپیرانی، عمدتاً در گیاهان عالی یافت می شوند. بیشتر کومارین های طبیعی در موقعیت کربن7 اکسیژن دار هستند. در گیاهان، این ترکیبات در پوشش بذر، ریشه ها، برگ ها، ساقه و بیشتر در گل ها و میوه یافت می شوند. کومارین ها به عنوان ترکیبات دفاعی گیاه، ضدمیکروبی و مانع جوانه زنی نیز شناخته می شوند .
4-1-1- گلیکوزیدها
گلیکوزیدها در مسیرهای مختلف متابولیکی به شکل­های گوناگونی ساخته می­شوند.این مواد دارای ساختمان شیمیایی پیچیده و مخصوصی هستند و در بدن انسان اثرهای خاصی نیز بر جای می­گذارند.گلیکوزیدها پس از هیدرولیز به ترکیبات قندی (گلیکون) و غیر قندی (آگلیکون) تبدیل می­شوند. آگلیکون­ها مصارف فراوانی در داروسازی دارند. یکی از مهمترین ترکیبات گلیکوزیدی، گلیکوزیدهای سیانوژنتیک هستند که از مهمترین آن­ها می­توان آمیگدالین را نام برد که بطور وسیعی در گیاهان خانواده­ی گل سرخ، پروانه آسا، کتان و برخی خانواده­های دیگر وجود دارد. یکی دیگر از گلیکوزیدهای مهم آنتراکینون­ها هستند که نقش عمده­ای در درمان یبوست دارند. ازدیگر گلیکوزید­ها می­توان به گلیکوزید­های قلبی ، ساپونینی، فلاونوئیدی، کومارینی و غیره نام برد [10].
5-1-1- لیگنان ها
لیگنان ها ترکیبات دیمری هستند که اساساً از اتحاد دو مولکول فنیل پروپان تشکیل می شوند. زمانی این اعتقاد وجود داشت که لیگنان ها واسطه های پیش از تشکیل لیگنین هستند ولی امروزه مشخص شده است که این ترکیبات انشعابی از مسیر بیوسنتز لیگنین می باشند. لیگنان ها برخلاف لیگنین ترکیباتی با فعالیت نوری هستند و احتمالاً طی یک واکنش مزدوج شدن احیایی از نوع فضاویژه بین کربن های میانی موجود در زنجیره جانبی مونومر به وجود می آیند. از مهمترین مثال های دارویی، ترکیبات لیگنانی موجود در گونه پودوفیلوم است که به نظر می رسد از دو مولکول کونیفریل الکل یا اسید مربوط ایجاد شده باشند [9].
6-1-1- استروئیدها
استروئیدها، گروهی از ترکیبات آلی هستند که از تری ترپن های چهار حلقه ای مشتق می شوند و دارای ساختار کلی سیکلوپنتا پرهیدرو فنانترن می باشند. معمولاً گروه های متیل در کربن های 10و13 وجود دارند و در کربن 17 زنجیر جانبی الکیلی ممکن است وجود داشته باشد. تنوع در استروئیدها ناشی از تعداد گروه های متیل افزایشی، پیکربندی زنجیر جانبی و گروه های عاملی متصل به حلقه هاست .

7-1-1- اسانس ها
اسانس ها، ترکیبات کم و بیش فرار با بوی ویژه هستند که با روش های تقطیر با آب، بخارآب، آب و بخارآب، تقطیر خشک و غیره از گیاه خام به استثنای مرکبات (استخراج اسانس با روش های مکانیکی) بدست می آیند [16]. این گروه از مواد مؤثر گیاهی، از نظر ترکیب شیمیایی همگن نیستند. بلکه به صورت مخلوطی از ترکیبات مختلف می باشند. اسانس ها براساس مبدأ بیوسنتز و ساختار شیمیایی قابل تقسیم بندی هستند.
1-7-1-1- شیمی اسانس ها
ترکیبات اسانسی برمبنای ساختار شیمیایی به صورت زیر طبقه بندی می شوند . در شکل (1-1) نمونه ساختارهایی از ترکیبات اسانسی مذکور آورده شده است.
1- n-آلکان ها: تترادکان در اسانس گل نرگس
2- اسیدهای آزاد: ترانس-سینامیک اسید در اسانس دارچین
3- الکل های آزاد: ایزوآمیل الکل در اسانس بابونه
4- آلدهیدی: بنزآلدهید در اسانس بادام تلخ
5- کتونی: لیمونن در اسانس زیره
6- استری: متیل سالیسیلات در اسانس گیاه همیشه سبز
7- فنیل پروپانوئیدی: آنتول در اسانس شوید
8- لاکتونی: سیکلوپنتا دکانولید در اسانس ریشه گل پر

1-6-2-2- سفرنامه سدید………………………………………………………………………….6

1-6-3- اسناد ………………………………………………………………………………….6

1-6-4- منابع جدید ………………………………………………………………………….6

1-6-4-1- تاریخ لنجه……………………………………………………………………….6

1-6-4-2- بندرلنگه در ساحل خلیج فارس …………………………………………… 7

فصل دوم : موقعیت جغرافیایی بندر لنگه

2-1- جغرافیای طبیعی …………………………………………………………………8

2-1-1- مشخصات جغرافیایی ……………………………………………………………8

2-1-2- ناهمواری ها بندر لنگه……………………………………………………………….9

2-1-3- آب و هوا …………………………………………………………………………………….10

2-1-4- رود ها……………………………………………………………………………………………..11

2-1-5-پوشش گیاهی………………………………………………………………………………11

2-1-5-1- درختان……………………………………………………………………………….. 11

2-1-5-2- گیاهان دارویی………………………………………………………………………….12

2-1-6- پوشش جانوری ………………………………………………………………………………13

2-1-7- راه های ارتباطی………………………………………………………………….14

2-2- جغرافیای انسانی……………………………………………………………………………….14

2-2-1- جمعیت……………………………………………………………………………………………14

2-2-1-1- محلات بندرلنگه……………………………………………………..15

2-2-2- زبان………………………………………………………………………………………16

2-2-3- نژاد…………………………………………………………………………………..17

2-2-4- دین و مذهب…………………………………………………………………………..17

2-2-5- خوراک…………………………………………………………………………………17

2-2-6- پوشاک…………………………………………………………………………………………17

2-3- جغرافیای اقتصادی…………………………………………………………………………18

2-3-1- صیادی……………………………………………………………………………………..18

2-3-1-1- ماهی گیری……………………………………………………………………………..18

2-3-1-2- صید مروارید………………………………………………………………………….18

2-3-1-3- صدف……………………………………………………………………………………..18

2-3-2- معادن………………………………………………………………………………………………….19

2-3-3- صنایع…………………………………………………………………………………………..19

2-3-4- هنرهای دستی…………………………………………………………………………………19

2-3-5-کشاورزی…………………………………………………………………………………………….20

2-3-6- دامداری…………………………………………………………………………………………….20

2-3-7- بازرگانی………………………………………………………………………………………………20

2-4- جغرافیای تاریخی …………………………………………………………………………………..21

2-4-1- پیشینه تاریخی………………………………………………………………………..21

2-4-2- وجه تسمیه­ی …………………………………………………………………21

فصل سوم: تحولات سیاسی بندر لنگه

3-1- بخش اول: دوره صفویه تا پایان زندیه…………………………………………24

3-1-1- تشکیل دولت صفویه……………………………………………………………………….24

3-1-2- حضور استعمارگران پرتغالی در خلیج فارس……………………………………….25

3-1-3- پایان حضور پرتغالی ها در خلیج فارس………………………………………………..28

3-1-4- حضور هلندی ها در بندر لنگه……………………………………………………30

3-1-5- حمله خوارج به بندر لنگه و توابع آن……………………………………………………30

3-1-6- سقوط دولت صفویه و آغاز حملات جواسم به سواحل ایران………………………………….31

3-1-6-1- جواسم و تلاش آنها برای استقرار در سواحل ایران و بندر لنگه……………………………31

3-1-7- پادشاهی نادر………………………………………………………………………………33

3-1-8- کشته شدن نادر و حملات مجدد جواسم به سواحل ایران…………………………………33

3-3- بندر لنگه در دوره­ی زندیه …………………………………………………………………………….34

3-2- بخش دوم : از پایان زندیه تا انقلاب مشروطه……………………………………………….34

3-2-1- استقرار جواسم در بندر لنگه و توابع…………………………………………………….34

3-2-2- تثبیت حاکمیت جواسم بر بندر لنگه و آغاز تحرکات انگلیسی ها در این بند….36

3-2-3- اخراج جواسم از بندر لنگه………………………………………………………….43

3-2-4- حاکمان بندرلنگه از اخراج جواسم تا سال 1316 ه . ق…………………………..45

3-2-5- تلاش نافرجام جواسم برای حکومت مجدد بر بندرلنگه…………………………..45

3-3- بخش سوم: تحولات بندرلنگه از انفلاب مشروطیت تا سقوط دولت قاجاریه…………46

3-3-1- مردم بندرلنگه و انقلاب مشروطه………………………………………….47

3-3-1-1- اغتشاشات در لار و جنوب ایران و تاثیر آن بر بندرلنگه…………………..48

3-3-1-2- انجمن های محلی مشروطه خواهان………………………………………..52

3-3-2- جنگ جهانی اول و تاثیرات آن بر بندرلنگه……………………………………………..53

3-4- بخش چهارم: انقراض قاجاریه و روی کار آمدن رضا شاه پهلوی…………………….54

3-4-1- جنگ جهانی دوم……………………………………………………………….58

3-4-2- حکومت محمد رضا شاه پهلوی……………………………………………..58

3-4-2-1- نا امنی در جنوب ایران و بندر لنگه……………………………………58

فصل چهارم: تحولات اجتماعی و فرهنگی بندر لنگه

4-1- بخش اول: دین و مذهب در بندرلنگه………………………………60

4-1-1- دین اسلام………………………………………………………………………..60

4-1-1-1- اهل سنت………………………………………………………………………60

4-1-1-2- تشیع…………………………………………………………………..61

4-1-2- فرق غیر اسلامی……………………………………………………62

4-1-2-1- زرتشتی…………………………………………………………………………62

4-1-2-2- یهود………………………………………………………………………………62

4-1-2-3- هندوها……………………………………………………………………..62

4-1-2-4- مسیحیان…………………………………………………………………………..62

4-2- بخش دوم: آداب و رسوم…………………………………………………………..63

4-2-1- آداب و رسوم مذهبی………………………………………………………….63

4-2-1-1- عید قربان………………………………………………………………………………..63

4-2-1-2- جشن استقبال از حاجیان…………………………………………………..64

4-2-1-3- آداب و رسوم در ماه رمضان……………………………………………………………..64

4-2-1-3-1- خواندن نماز تراویح……………………………………………………………..64

4-2-1-3-2- مراسم ویژه شهادت حضرت علی (ع)…………………………65

4-2-1-3-3- خواندن نماز تهجد یا قیام الیل………………………………………………….65

4-2-1-3-4- خیر شب 27 رمضان……………………………………………………………. 65

4-2-1-4- عید فطر……………………………………………………………………65

4-2-1-5- گرفتن روزه بعد از پایان ماه مبارک رمضان…………………………………..66

4-2-1-6- خیرات………………………………………………………………………………….66

4-2-1-6-1- جشن روز پانزدهم شعبان (جشن نومه یا نیمه)……………………………..66

4-2-1-6-2- خیر روز هشتم ذی الحجه…………………………………………….66

4-2-1-6-3- خیر معراج (شب 26 رجب)…………………………………………………67

4-2-1-7- مولود خوانی………………………………………………………………………….67

4-2-1-8- عاشورا در بندرلنگه……………………………………………………………………67

4-2-1-9- آئین ها و مراسم های ویژه به مناسبت تولد و مرگ ائمه و بزرگان دینی……………………………..68

4-2-2- آداب و رسوم محلی……………………………………………………………68

4-2-2-1- مراسم ختنه سوران …………………………………………………………69

4-2-3- آداب و رسوم ملی………………………………………………………………..69

4-2-3-1- جشن چهارشنبه سوری…………………………………………………69

4-2-3-2- خانه تکانی………………………………………………………………………69

4-2-3-3- تحویل سال………………………………………………………………………..70

4-2-3-4- سیزده بدر………………………………………………………………………………….70

4-2-4- ضرب المثل ها…………………………………………………………………………..70

4-2-5- تقویم های رایج در بندرلنگه…………………………………………………………………………72

4-2-5-1- تقویم هجری قمری ……………………………………………………..72

4-2-5-1-1- کاربرد تقویم هجری قمری…………………………………………………..72

4-2-5-2- تقویم هجری شمسی……………………………………………………………73

4-2-5-2-1- کاربرد تقویم هجری شمسی………………………………………………73

4-2-6- طب سنتی………………………………………………………………………………… 73

4-2-7- زبان و گویش………………………………………………………………………………….. 74

4-2-7-1- زبان فارسی…………………………………………………………………………….75

4-2-7-2- زبان عربی………………………………………………………………………………..76

4-3- بخش سوم: نهاد های آموزشی…………………………………………………………………..76

4-3-1- مکتب خانه در بندرلنگه…………………………………………………………………………….77

4-3-1-1- نقاط ضعف و قوت مکتب خانه ها………………………………………………..78

4-3-1-1-1- نقاط قوت مکتب خانه……………………………………………………..78

4-3-1- 1-2- نقاط ضعف مکتب خانه ها……………………………………………….78

4-3-1- 2- مدارس در بندرلنگه………………………………………………………………..79

4-3-1- 2-1- مدارس علوم دینی……………………………………………………………………79

4-3-1- 2-1-1- مدارس دینی اهل سنت…………………………………………………………….79

4-3-1- 2-1-1-1- مدرسه احمدیه………………………………………………………………..79

4-3-1- 2-1-1-2- مدرسه رحمانیه بندر لنگه…………………………………………..80

4-3-1- 2-1-2- مدارس علوم دینی تشیع…………………………………………………………..81

4-3-1- 2-1-2-1- مدرسه علوم دینی سید محمد عالم بحرینی………………………….81

4-3-1- 2-2- مدارس عمومی غیر دینی بندرلنگه………………………………………………..82

4-3-1- 2-2-1- مدرسه انجمن……………………………………………………………82

4-3-1- 2-2-2- مدرسه محمدیه……………………………………………………….82

4-3-2- آموزش و پرورش بندرلنگه…………………………………………………..84

4-4- بخش چهارم: مساجد و زیارتگاه ها……………………………………………….84

4-4-1- مساجد شیعیان …………………………………………………………85

4-4-2- مساجد اهل سنت……………………………………………………………….85

4-4-3- مراکز زیارتی (آرامگاه ها)………………………………………………………85

4-5- بخش پنجم: علماء و روحانیون و بزرگان علم و ادب در بندرلنگه………………………….86

4-5-1- علما و روحانیون…………………………………………………………………….86

4-5-1-1- علماء و روحانیون شیعی ………………………………………………………..86

4-5-1-1-1- سید محمد عالم بحرینی…………………………………………………..86

4-5-1-1-2- شیخ علی بن عبدالله محلاتی…………………………………………………87

4-5-1-1-3- شیخ احمد سرحان…………………………………………………………….87

4-5-1-1-4- سید هاشم بحرانی………………………………………………………………….87

4-5-1-2- علماء و روحانیون معروف اهل تسنن در بندر لنگه…………………..88

4-5-1-2-1- شیخ عبدالله صوفی……………………………………………………………88

4-5-1-2-2- سلطان العلماء شیخ عبدالرحمن خالدی……………………………88

4-5-1-2-3- شیخ حسن بن عبدالله الرضوان………………………………….90

4-5-1-2-4- شیخ محمد علی خالدی………………………………………90

4-5-1-2-5- شیخ قاسم قصاب……………………………………………………….91

4-5-2- ادبا در بندرلنگه………………………………………………….92

4-5-2-1- عبدالرحمن فرامرزی………………………………………………………92

4-5-2-2- احمد فرامرزی………………………………………………………………….93

4-5-2-3- عباس انجم روز………………………………………………………………………93

4-5-3- شعرا در بندرلنگه……………………………………………………………94

4-5-3-1- شیخ عبدالرحمن خالدی………………………………………….94

4-5-3-2- سید کامل کاملی………………………………………………………………..94

4-5-3-3- شیخ عبدالواحد فرامرزی………………………………………………………..94

4-5-3-4- علی اکبر هاتف…………………………………………………………………..95

4-5-3-5- عباس انجم روز……………………………………………………………..95

4-6- بخش ششم: آب، خوراک، مسكن و معماری………………………………………………96

4-6-1- منابع تامین آب…………………………………………………………………..96

4-6-1-1- آب انبار…………………………………………………………………………96

4-6-1-2- چاه……………………………………………………………………………..97

4-6-2- خوراک……………………………………………………………………….. 98

4-6-2-1- نان…………………………………………………………………….98

4-6-2-2- تهیه انواع دسر…………………………………………………………….98

4-6-2-3- صرف قهوه……………………………………………………………………………..99

4-6-2-4- خرما…………………………………………………………………………..99

4-6-2-4-1- خرمای خشک…………………………………………………………………..100

4-6-2-4-2- کنگ شانه زده یا چنگال………………………………………………….100

4-6-2-4-3- شیره خرما……………………………………………………………………100

4-6-2-4-4- خارک نارس………………………………………………………………100

4-6-3- مسکن و معماری………………………………………………………………………101

4-6-3-1- آثار باستانی و تاریخی…………………………………………………………………102

4-6-3-1-1- قلعه تاریخی لشتان………………………………………………………..102

4-6-3-1-2- زیارت خضر…………………………………………………………………..102

4-6-3-1-3- منازل…………………………………………………………………….103

4-6-3-1-4- قلعه پرتغالی ها…………………………………………………………………103

4-6-3-1-5- کاروانسرای کنگ……………………………………………………….103

4-6-3-1-6- برکه ها و آب انبارها………………………………………………………….104

4-6-3-1-7- خرابه های معروف به تالار………………………………………………….104

4-6-3-1-8- مقسم های آب………………………………………………………………105

4-6-3-1-9- مساجد……………………………………………………………105

فصل پنجم: تحولات اقتصادی بندر لنگه

5-1- بخش اول:کشاورزی و دامداری…………………………………………………107

5-1-1- کشاورزی…………………………………………………………………………………..107

5-1-1-1- نخل …………………………………………………………………………………….108

5-1-1-1-2- علل اساسی از بین رفتن نخیلات بندرلنگه …………………………….110

5-1-2- دامداری ………………………………………………………………….. ……110

5-2- بخش دوم: دریا نوردی………………………………………………………………111

5-2-1- صید و تجارت مروارید …………………………………………………………….111

5-2-1-1- علل رکود صید و تجارت مروارید…………………………………………….113

5-3- بخش سوم: صنایع و معادن ……………………………………………………………114

5-3-1- صنایع ………………………………………………………………………………………112

5-3-2- معادن………………………………………………………………………………………….118

5-4- بخش چهارم: تجارت……………………………………………………………………119

5-4-1- صادرات و واردات ……………………………………………………………………119

5-4-1-1- صادرات …………………………………………………………………………..120

5-4-1-1-1- صادرات بندرلنگه به امارت های حاشیه جنوبی خلیج فارس ……………………121

5-4-1-2- واردات ………………………………………………………………………………..124

5-4-2- تجارت برده…………………………………………………………………..127

5-4-3- علل اصلی رونق بازرگانی خارجی در بندرلنگه ………………………………….128

5-4-3-1- بازار لنگه ……………………………………………………………………………..129

5-4-3-1-1- مهمترین بازار های لنگه ……………………………………………130

5-4-3-2- کمپانی های خارجی در بندرلنگه …………………………………….130

5-4-3- عوامل رکود اقتصادی بندر لنگه …………………………………………..132

سخن آخر ………………………………………………………………………………………..134

پیوست­ها ……………………………………………………………………………………………..136

منابع و ماخذ ……………………………………………………………..158

تبیین مساله پژوهشی و اهمیت آن

بندرلنگه یکی از بنادر مهم در سواحل خلیج فارس است که از دیرباز به دلیل صید مروارید در سواحل آن به بندر مروارید معروف بوده و از بنادر پررونق و آبادان سواحل خلیج فارس بوده است. به دلیل همین رونق و آبادانی آن، در دوره قاجاریه به عروس بنادر ایران معروف گردید. این بندر یکی از مناطق حساس در سواحل خلیج فارس می باشد که به دلیل قرار گرفتن در نزدیکی و همجواری با جزایر مهم و استراتژیک قشم، کیش، لاوان، هندرابی از موقعیت سوق الجیشی، تجاری و اقتصادی ویژه ای برخوردار است و همین همجواری موجب شده است که در غالب تحولات سیاسی ـ نظامی و بعضا حوادث بزرگ اجتماعی ـ اقتصادی با این جزایر پیوند تاریخی داشته باشد که از جمله آنها می توان به حضور جواسم در بندرلنگه اشاره نمود.

با تاسیس دولت صفویه به دلیل اقتدار حکومت مرکزی در برقراری امنیت، تجارت در ایران رونق فوق العاده ای یافت و بندرلنگه در سایه این تحولات و به دلیل نزدیکی به کانون های تجارت در خلیج فارس یعنی قشم، هرمز، کیش و بندرکنگ رشد زیادی پیدا نمود و با کشف راه های تجاری و بازرگانی جدید توسط اروپائیان و حضور آنها در خلیج فارس، این منطقه کانون تحولات و رقابت ها بین استعمارگران به منظور تسلط سیاسی، نظامی و اقتصادی بر این منطقه گردید و هر یک سعی در تصرف این منطقه یا تاسیس نمایندگی هایی نمودند. با تاسیس کمپانی هند شرقی از سوی آنها فعالیت دول اروپایی در این منطقه حساس وارد مرحله تازه ای شد و این امر موجب تحولات گوناگونی در بنادر و جزایر خلیج فارس گردید.

بندرلنگه در دوره های بعد یعنی افشاریه، زندیه، قاجاریه و پهلوی به نقش خود در خلیج فارس ادامه داد چنانکه می توان تحولات این بندر را به لحاظ اقتصادی، سیاسی، فرهنگی و اجتماعی مورد بررسی قرار داد.

این پژوهش به دنبال بررسی تحولات سیاسی، اجتماعی، فرهنگی و اقتصادی بندرلنگه می باشد که می تواند باعث افزایش شناخت و آگاهی های ما نسبت به توانایی ها و قابلیت های این بندر و همچنین نقش آن در تحولات منطقه ای از دوره صفویه تا پایان پهلوی گردد.

1-2- اهداف پژوهش

بررسی تحولات سیاسی، اجتماعی، اقتصادی و فرهنگی بندرلنگه از دوره صفویه تا پایان حکومت پهلوی.

1-3- پرسشها و فرضیات

1-3-1-پرسش­های پژوهش

ـ موقعیت جغرافیایی بندرلنگه در تحولات منطقه ای از صفویه تا پایان حکومت پهلوی در منطقه خلیج فارس چگونه بوده است؟

ـ نقش و کارکرد اقتصاد و تجارت بندرلنگه از صفویه تا پایان حکومت پهلوی در خلیج فارس چگونه بوده است؟

ـ بندرلنگه با توجه به تحولات سیاسی، نظامی و اقتصادی چه تغییرات و تحولاتی در حوزه های اجتماعی و فرهنگی تجربه کرده است؟

1-3-2- فرضیات پژوهش

ـ با توجه به موقعیت جغرافیایی بندرلنگه و قرار گرفتن در کناره خلیج فارس و ورود استعمارگران اروپایی، خصوصا انگلیسی ها به این منطقه که همراه با چالش های زیادی بر سر منافع اقتصادی به بهانه مبارزه با دزدان دریایی و تجارت برده بود، بندرلنگه کانون تحولات مهمی در این دوره بوده است.

ـ به نظر می رسد با توجه به موقعیت استراتژیک بندرلنگه و قرار گرفتن در سواحل خلیج فارس، این بندر نقش و کارکرد ویژه ای در اقتصاد و تجارت منطقه ای از دوره صفویه تا پایان حکومت پهلوی داشته است.

ـ با توجه به اهمیت تجاری و اقتصادی بندرلنگه، این عوامل در تحولات فرهنگی و اجتماعی آن از دوره صفویه به بعد بسیار محسوس می باشد که به لحاظ اجتماعی و فرهنگی قابل مطالعه است.

1-4-پیشینه پژوهش

ـ اقتداری (1348): وی در اثر خود اطلاعات مفیدی راجع به جغرافیای تاریخی بنادر و جزایر ایرانی خلیج فارس از جمله بندرلنگه ارائه می دهد و در خلال آن به تحولات تجاری و اقتصادی بندرلنگه به صورت مختصر می پردازد که دارای نکات قابل توجهی در مورد این بندر می باشد.

ـ موحد (1380): وی در کتاب خود مدارک مورد استناد شیوخ امارات در ادعا بر جزایر ایرانی تنب بزرگ، تنب کوچک و ابوموسی را مورد بررسی قرار داده است، با این حال وی اطلاعات مفیدی راجع به حضور جواسم و تجارت در بندرلنگه به طور گذرا و مختصر ارائه می دهد.

ـ نوربخش (1382): وی در کتاب خود اطلاعات جغرافیایی و اقتصادی مفیدی راجع به بنادر خلیج فارس ارائه می دهد، وی در فصل سوم کتاب خود تحولات تجاری و اقتصادی بندرلنگه را به طور مختصر و گذرا را مورد مطالعه قرار داده است.

1-3- روش های شناسایی سرطان ریه…………………………. 6
1-3-1- نانوسیم های سیلیکا………………………… 7
1-3-2- نانوذرات طلا………………………….. 10
1-3-3- نانولوله های کربنی………………………….. 13
1-3-4- نقاط کوانتومی………………………….. 17
1-4-گرافن………………………….. 21
1-5-گرافن اکسید…………………………. 24
1-6-کاربردهای گرافن اکسید…………………………. 27
1-6-1-کاربرد گرافن اکسید در بیوالکتروشیمی………………………… 28
1-6-2- کاربردهای پزشکی و زیستی گرافن اکسید…………………………. 29
1-7- هدف از کار پزوهشی حاضر…………………………. 38
فصل دوم: بخش تجربی………………………….. 39
2-1- مواد و دستگاه ها………………………… 40
2-2- تهیه ی بافر Tris-HCl…………………………
2-3- سنتز گرافن اکسید…………………………. 42
2-4 آماده سازی محلول ها برای اندازه گیری طیف فلوئورسانس…………. 43
2-4-1- تهیه ی محلول مرحله ی اول…………………………. 43
2-4-2- تهیه ی محلول مرحله ی دوم…………………………. 43
2-4-3- تهیه ی محلول های مرحله ی سوم…………………………. 44
2-4-4- تهیه ی محلول مرحله ی چهارم…………………………. 44
2-4-5- تهیه ی محلول های مرحله ی پنجم…………………………. 44
2-4-6- تهیه ی محلول های مرحله ی ششم…………………………. 45
فصل سوم: نتایج و بحث…………………………… 46
3-1- تهیه گرافن اکسید از گرافیت…………………………… 47
3-2- بررسی طیف UV-Vis گرافن اکسید…………………………. 48
3-3- تفسیر طیف IR گرافن اکسید…………………………. 49
3-4- بررسی تصویر TEM گرافن اکسید…………………………. 49
3-5- انتخاب بیومارکر سرطان ریه…………………………. 50
3-6- تفسیر طیف های نشری………………………….. 53
3-6-1- بررسی طیف فلوئورسانس DNA پروب…………………………… 53
3-6-2- بهینه سازی زمان جذب DNA پروب بر سطح GO…………………………..
3-6-3- بهینه سازی مقدار GO در حضور DNA پروب…………………………. 56
3-6-4- بررسی طیف فلوئورسانس کمپلکس DNA-GO پروب در حضور DNA هدف (DNA سالم)………57
3-6-5- بهینه سازی زمان هیبرید شدن DNA هدف با DNA پروب در حضور GO…………
3-6-6- بررسی تغییرات شدت فلوئورسانس کمپلکس DNA-GO پروب در حضور غلظت های مختلف DNA هدف……….60
3-6-7- بررسی طیف فلوئورسانس DNA-GO پروب در حضور mDNA (DNA جهش دار)………… 62
3-7- شناسایی سرطان ریه…………………………. 63
3-8- نتیجه گیری………………………….. 65
3-9- پیشنهادات…………………………… 66
منابع………………………….. 67
چکیده:
امروزه سرطان ریه یکی از شایع ترین بیماری ها در سراسر جهان محسوب می شود و دارای بالاترین آمار مرگ ومیر در بین انواع سرطان است. لذا تشخیص زودهنگام این بیماری از اهمیت ویژه ای برخوردار می باشد. با توجه به اینکه روش های متداول برای شناسایی سرطان ریه پرهزینه و زمان بر می باشند، ارائه روش های ارزان تر و سریع تر مورد توجه ویژه ای قرار گرفته است. با پیشرفت چشمگیر فناوری نانو در سال های اخیر و توسعه ی نانو مواد مختلف، فعالیت هایی در این زمینه صورت گرفته است. مطالعات اخیر نشان می دهند که نانوماده ی گرافن اکسید به علت داشتن خواص منحصر به فرد، در زمینه ی طراحی نانوحسگرهای زیستی برای شناسایی سرطان ریه، پتانسیل بالایی دارد.

در پایان نامه ی حاضر نانوحسگر زیستی بر پایه ی نانوهیبرید گرافن اكسید-DNA برای شناسایی جهش های حذفی عامل سرطان ریه ارائه شده است. در این روش، شناسایی جهش ها با استفاده از پروب DNA نشاندار شده با FAM و از طریق طیف سنجی فلوئورسانس انجام شده است. همچنین گرافن اکسید با استناد به روش هامر سنتز شده، و با استفاده از طیف سنجی های FT-IR، UV-Vis و تصویر TEM بررسی و مورد تایید قرار گرفته است.
فصل اول: مقدمه و بررسی منابع
1-1- سرطان ریه
سرطان یك بیماری ژنتیكی است و در اثر رشد و تقسیم غیرقابل كنترل سلول ها در قسمتی از بدن بوجود می آید كه نتیجه ی اثر عوامل محیطی و اختلالات ژنتیكی است. به عبارت دیگر سرطان در اثر یك سری جهش های متوالی در ژن های انسان اتفاق می افتد. امروزه بیش از 200 نوع سرطان وجود دارد که یکی از شایع ترین نوع آن سرطان ریه است.
سرطان ریه دومین سرطان رایج در بین زنان و مردان است و یکی از قابل پیشگیری ترین انواع سرطان می باشد. بطور کلی دو نوع سرطان ریه وجود دارد:
1) سرطان ریه با سلول های کوچک[1] (SCLC)
2) سرطان ریه با سلول های غیرکوچک[2] (NSCLC)
که نحوه ی رشد و انتشار هر دو در بدن و نیز روش درمان آن ها متفاوت است. انواع سرطان ریه براساس نمای ظاهری سلول ها زیر میکروسکوپ طبقه بندی می شوند. سرطان ریه با سلول های غیرکوچک (NSCLC) نیز به سه دسته تقسیم بندی می شود: 1) سرطان بافت سطحی[3]، 2) سرطان غدد تراوش کننده ی مخاط و رگ های لنفاوی[4] (اپیتلیوم غده ای) و 3) سرطان ریه با سلول های بزرگ[5] [1و 2]. در بین افراد مبتلا به این نوع سرطان حدود %90-85 موارد از نوع NSCLC و حدود %15-10 موارد از نوع SCLC می باشد.
شایع ترین علائم بالینی سرطان ریه شامل سرفه ی مداوم و مزمن، درد قفسه ی سینه، بی اشتهایی،کاهش وزن، خلط خونی، تنگی نفس، عفونت های تنفسی مثل برونشیت، شروع خس خس سینه و … می باشد، که معمولا در مراحل اولیه ی بیماری ظاهر نمی شود. از این رو آمار مرگ و میر این نوع سرطان بسیار بالا است [3].
1-1-1- عوامل خطرساز
استعمال دخانیات به ویژه مصرف سیگار مهم ترین عامل خطرساز برای ایجاد سرطان ریه است [4]، چرا كه تقریبا %90 بیماران دارای سرطان ریه سیگاری هستند و خطر ابتلا به سرطان ریه حدود 20 تا 40 برابر در افراد سیگاری بیشتر از افراد غیرسیگاری است. استعمال دخانیات علت اصلی ابتلای تقریبا %79 زنان و %90 مردان به سرطان ریه گزارش شده است و نیز %90 مرگ و میر های ناشی از سرطان ریه در اثر استعمال دخانیات اتفاق می افتد [5].
گاز رادون دومین علت عمده سرطان ریه بعد از استعمال دخانیات است [6]، این گاز رادیواکتیو، بی بو، بی مزه و بی رنگ است و به طور طبیعی از شکستن اورانیوم در خاک ها و سنگ ها تشکیل می شود. طبق آمار، سالیانه مواجهه با این گاز در بیش از 20000 مرگ ناشی از سرطان ریه در ایالات متحده آمریکا دخیل است [7]. سایر مواردی که خطر ابتلا به این نوع سرطان را افزایش می دهند و در محیط کار وجود دارند شامل:هیدروکربنهای آرماتیک چندحلقه ای، آرسنیک، آزبست، کادمیوم، بریلیوم، ترکیبات حاوی نیکل و کروم، اترهای کلرومتیل و … می باشند [4]. همچنین مواردی نظیر آلودگی هوا، پیشینه ی خانوادگی ابتلا به سرطان ریه، پرتودرمانی ریه ها، رژیم غذایی نامناسب، سن بالا، تغییرات ژنی موروثی و اکتسابی و … از عوامل سرطان ریه می باشند.
2-1-1- تغییرات ژنی عامل سرطان ریه
در طی چندین سال اخیر، دانشمندان پیشرفت های زیادی در شناسایی اثر عوامل خطرساز بر روی تغییرات DNA و ژن ها که منجر به سرطانی شدن سلول ها می شوند، داشته اند. آن ها مراحل تولید سرطان ها را تعیین كرده اند كه چندین ژن جهش دار در آن دخالت دارند این تغییرات ژنتیكی باعث از هم گسیخته شدن نظم طبیعی تقسیم و تمایز سلول ها می شود.
سرطان ریه اغلب نتیجه ی یكسری تغییرات ژنتیكی شامل فعال شدن پروتوانكوژن ها و تبدیل آن ها به انكوژن ها[1]، و غیر فعال شدن ژن های مهارکننده ی تومور[2] (TSGs) و … است. پروتوانكوژن ها ژن هایی هستند که در حالت طبیعی مسئول تنظیم تقسیم و رشد سلول ها هستند و در صورتی كه جهش ژنتیكی پیدا كنند انكوژن نامیده می شوند كه بیان ژنی آن ها بسیار بالاست. و ژن های مهارکننده ی تومور ژن هایی هستند که تقسیم سلولی را کند کرده و زمان مرگ سلول ها را تعیین می کنند. فقدان ژن های مهار كننده ی توموری باعث تقسیم غیرقابل كنترل سلول ها می شود.
انکوژن هایی که منجر به بیماری سرطان ریه می شوند شامل c-myc، kras جهش یافته (درهیچ کدام از موارد سرطان ریه از نوع SCLC مشاهده نمی شود ولی در %20-15 موارد سرطان ریه از نوع NSCLC و اکثر موارد اپیتلیوم غده ای مشاهده می شود)، ژن egfr بیش از حد بیان شده، cyclin D1، BCL2 و … هستند. ژن های مهارکننده ی تومور (TSGs) درگیر در اکثر موارد سرطان ریه شامل p53 (در %90 موارد سرطان ریه از نوع SCLC و %50 موارد سرطان ریه از نوع NSCLC مشاهده می شود)، Rb (در %90 SCLC و %20 NSCLC مشاهده می شود)، p16 (در بیش از %50 NSCLC و کمتر از %1 SCLC مشاهده می شود) و … هستند. و ژن های hTR و hTERTتقریبا در همه ی انواع سرطان ریه به صورت یک مکانیسم نامیرایی بیان می شوند [8].
2-1- اهمیت شناسایی سرطان ریه
سرطان ریه مهم ترین و شایع ترین علت مرگ ناشی از سرطان در بین مردان و زنان محسوب می شود. مرگ و میر بالای این نوع سرطان، ناشی از میزان ابتلای بالا به بیماری و شانس بقای پایین برای زنده ماندن است. اخیراً انجمن سرطان آمریکا بیش از 22147000مورد جدید سرطان ریه و بیش از 1147000 مورد مرگ ناشی از آن را در آمریکا گزارش کرده است که حدود %27 مرگ های ناشی از انواع سرطان را تشکیل می دهد. و طبق آمارهای جهانی هر سال بیش از یک میلیون نفر در اثر این نوع سرطان جان خود را از دست می دهند [3و 9].
بیش از %80 بیماران سرطان ریه در کمتر از پنج سال از زمان شناسایی بیماری جان خود را از دست می دهند [10]، چرا که بیشتر آن ها در طی مراحل پیشرفته ی بیماری و زمانی که درمان آن چندان امکان پذیر نیست، متوجه بیماری می شوند از این رو شناسایی زودهنگام سرطان ریه از اهمیت ویژه ای برخوردار است.
3-1- روش های شناسایی سرطان ریه
تاکنون در زمینه ی پزشکی روش های مختلفی برای شناسایی سرطان ریه مورد استفاده قرار گرفته است که از جمله ی این روش ها می توان به عکسبرداری از قفسه ی سینه با تابش پرتوی ایکس[1]، سی تی اسکن[2](CT scan) ، ام آرآی[3] (MRI)، اسکن استخوان[4]، برونكوسكوپی[5]، آزمایش خلط[6] و … اشاره کرد [11-13]. با پیشرفت های چشمگیر فناوری نانو در سال های اخیر و توسعه ی نانو مواد مختلف، شناسایی بیومارکر های سرطان با دقت و حساسیت بالا فراهم شده است. فناوری نانو روش های سریع تر، ارزان تر، دارای حد آشکارسازی پایین تر و آسان تری را جهت شناسایی سرطان ریه ارائه کرده است. نانو مواد مورد استفاده در این روش ها شامل، نانوسیم های سیلیکا[7]، نانوذرات طلا، نانو لوله های کربنی[8]، نقاط کوانتومی[9]، نانوذرات مغناطیسی و … می باشند [14].
بیومارکر ها یا نشانگر های زیستی، شاخصی از وضعیت زیستی بیماری هستند که برایتشخیص بیماریبه کار می روند. همچنین این نشانگر ها برای مطالعه ی فرآیند های سلولی و شناخت یا کنترل توقف یا تغییر فرآیند های سلولی در سلول های سرطانی مورد استفاده قرار می گیرند [14]. نشانگر های زیستی می توانند پروتئین، DNA جهش یافته، RNA، لیپید، کربوهیدرات و مولکول های کوچک حاصل از متابولیسم سلولی باشند [15]. جدول 1-1 تعدادی از این بیومارکر ها را به عنوان نمونه نشان می دهد [14].
chest radiography (x-ray) [1]
[2] Computed tomography (CT) scan
[3] Magnetic resonance imaging
[4] Bone Scan
[5] Bronchoscopy
[6] Sputum cytology
[7] Silica Nanowires

1-1-2 خصوصیات سلول غیرطبیعی…………………………………. 2
1-1-3 پاتوفیزیولوژی سرطان………………………………… 3
1-1-4 تئوری پیدایش سرطان………………………………… 3
1-1-5 درجه بندی و مرحله بندی تومورها……………………………….. 4
1-2 درمان سرطان………………………………… 6
1-3 اپیدمیولوژی سرطان………………………………… 7
1-4 الگوهای رشد و تکثیر غیرطبیعی…………………………………. 8
1-4-1 الگوهای رشد غیرسرطانی…………………………………. 8
1-4-2 الگوهای رشد سرطانی…………………………………. 9
1-5 راه­های گسترش نئوپلاسم………………………………… 9
1-5-1 تهاجم………………………………… 9
1-5-2 متاستاز……………………………….. 10
1-6 کارسینوژن………………………………… 11
1-6-1 اکسیداسیون………………………………… 12
1-6-2 آنتی اکسیدان ها……………………………….. 13
1-7 شیمی درمانی…………………………………. 13
1-7-1 انواع شیمی درمانی…………………………………. 15
1-7-2 اصول شیمی درمانی…………………………………. 15
1-7-3 اهداف شیمی درمانی…………………………………. 16
1-7-4 اهداف اصلی شیمی درمانی…………………………………. 17
1-7-5 نحوه ی اجرای شیمی درمانی…………………………………. 17
1-7-6 عوارض ناشی از شیمی درمانی…………………………………. 17
1-8 کمپلکس های پایه فلزی…………………………………. 18
1-8-1 تیتانیم………………………………… 18
1-8-2 گالیم………………………………… 23
1-8-3 قلع………………………………… 27
فصل 2: بخش آزمایشگاهی
2-1 دستگاه های مورد استفاده……………………………….. 32
2-2 مواد مورد استفاده……………………………….. 32
2-3 سنتز ترکیبات مورد مطالعه………………………………… 33
2-3-1 سنتزکمپلکس [تریس (3-هیدروکسی-2-متیل–4-هیدروژن-پیران–4- اوناتو) گالیم (III)] (1)………33
2-3-2 سنتزکمپلکس [تریس (3-هیدروکسی-1و2–دی­متیل-4-پیریدینوناتو) گالیم (III)] (2)……………34
2-3-3 سنتزکمپلکس [بیس (3-هیدروکسی-2-متیل-4­­-هیدروژن-پیران–4 – اوناتو) قلع (II)] (3)……..34
2-3-4 سنتزکمپلکس [بیس(3-هیدروکسی-1و2–دی­متیل-پیریدین-4- اون) قلع (II)] (4)…………….34
2-3-5 سنتز کمپلکس [تتراکیس (دی آکسو-بیس (3-هیدروکسی-2-متیل–4-هیدروژن-پیران 4- اوناتو)) تیتانیم (IV)] (5)………35
2-4 رده های سلولی و محیط کشت سلول………………………………… 35
2-4-1 محیط کشت…………………………………. 36
2-4-2 نگهداری و کشت سلول ها……………………………….. 36
2-4-2-1 پاساژ دادن سلول ها ………………………………..36
2-4-2-2 فریز کردن سلول ها……………………………….. 37
2-4-2-3 دفریز کردن سلول ها……………………………….. 37
2-4-2-4 انتخاب و جایگذاری سلول های سرطانی مختلف در پلیت………38
2-5 بررسی اثرات سمیت سلولی به روش MTT………………..
2-5-1 اندازه گیری IC_{50………………………………..}
2-6 ارزیابی آپوپتوز برای کمپلکس بوسیله ی فلوسایتومتری……………41
فصل3: نتایج و بحث
3-1 مقدمه………………………………… 44
3-2 شناسایی کمپلکس (1)……………………………….. 45
3-2-1 داده های تجزیه ی عنصری کمپلکس (1)……………………………….. 46
3-2-2 بررسی طیف زیر قرمز کمپلکس (1)……………………………….. 46
3-2-3 بررسی ساختار کریستالی کمپلکس (1) با پراش پرتوی X……………
3-2-4 بررسی اثرات بیولوژیكی كمپلكس (1)……………………………….. 47
3-2-5 تعیین دوز مهاری (IC₅₀) كمپلكس (1) بر روی رده های سلول سرطانی به روش MTT………..
3-2-6 نتایج حاصل از بررسی آپوپتوز برای کمپلکس (1) بوسیله ی آزمون فلوسایتومتری…………..48
3-3 شناسایی کمپلکس (2)……………………………….. 50
3-3-1 داده های تجزیه ی عنصری کمپلکس (2)……………………………….. 50
3-3-2 بررسی طیف زیر قرمز کمپلکس (2)……………………………….. 50
3-3-3 بررسی ساختار کریستالی کمپلکس (2) با پراش پرتوی X………….
3-3-4 بررسی اثرات بیولوژیكی كمپلكس (2) ………………………………..51

3-3-5 تعیین دوز مهاری (IC₅₀) كمپلكس (2) بر روی رده های سلول سرطانی به روش MTT……….
3-3-6 نتایج حاصل از بررسی آپوپتوز برای کمپلکس (2) بوسیله ی آزمون فلوسایتومتری…………..53
3-4 شناسایی کمپلکس (3)……………………………….. 54
3-4-1 داده های تجزیه ی عنصری کمپلکس (3)……………………………….. 54
3-4-2 بررسی طیف زیر قرمز کمپلکس (3)……………………………….. 55
3-4-3 بررسی ساختار کریستالی کمپلکس (3) با پراش پرتوی X……………..
3-4-4 بررسی اثرات بیولوژیكی كمپلكس (3)……………………………….. 56
3-4-5 تعیین دوز مهاری (IC₅₀) كمپلكس (3) بر روی رده های سلول سرطانی به روش MTT………….
3-4-6 نتایج حاصل از بررسی آپوپتوز برای کمپلکس (3) بوسیله ی آزمون فلوسایتومتری……………. 57
3-5 شناسایی کمپلکس (4) ………………………………..59
3-5-1 داده های تجزیه ی عنصری کمپلکس (4) ………………………………..59
3-5-2 بررسی طیف زیر قرمز کمپلکس (4) ………………………………..59
3-5-3 بررسی اثرات بیولوژیكی كمپلكس (4)……………………………….. 60
3-5-4 تعیین دوز مهاری (IC₅₀) كمپلكس (4) بر روی رده های سلول سرطانی به روش MTT………….
3-5-5 نتایج حاصل از بررسی آپوپتوز برای کمپلکس (4) بوسیله ی آزمون فلوسایتومتری…………… 62
3-6 شناسایی کمپلکس (5)……………………………….. 63
3-6-1 داده­های تجزیه عنصری کمپلکس (5)……………………………….. 64
3-6-2 بررسی طیف زیر قرمز کمپلکس (5)……………………………….. 64
3-6-3 بررسی ساختار کریستالی کمپلکس (5) با پراش پرتوی X………………
3-6-4 بررسی اثرات بیولوژیكی كمپلكس (5)……………………………….. 65
3-6-5 تعیین دوز مهاری (IC₅₀) كمپلكس (5) بر روی رده های سلول سرطانی به روش MTT………….
فصل4: بحث و نتیجه گیری
4-1 نتیجه گیری………………………………… 68
مراجع ………………………………..71
پیوست ها
پیوست 1………………………………… 76
پیوست 2………………………………… 78
پیوست 3………………………………… 80
پیوست 4……………………………….82
پیوست 5………………………………… 84
چکیده:
سرطان كه همچنین با نام­های تومور بدخیم یا نئوپلاسم بدخیم نیز یاد می­شود، گروهی از بیماری­ها را گویند كه شامل رشد غیرطبیعی سلول­ها با قابلیت هجوم و پخش­شدن به سایر قسمت­های بدن می­باشند. راه­­های بسیاری به منظور درمان سرطان وجود دارد، كه از جمله می­توان به جراحی، شیمی­درمانی، پرتو­درمانی، هورمون­درمانی، درمان هدفمند و مراقبت تسکینی اشاره نمود. اینكه کدام درمان استفاده می­شود بستگی به نوع، محل و درجه سرطان و همچنین به میزان سلامتی و خواسته­های فرد، بستگی دارد. داروهای ضدسرطان پایه ­فلزی جزء ترکیباتی هستند که می­توانند کاندیدهای مناسبی برای شیمی درمانی باشند. مطالعات قبلی نشان می­دهند که این تركیبات عوامل قدرتمندی در القاء آپوپتوز در برابر رده­های سلولی مختلف می­باشند.
در این مطالعه، اثرات كمپلكس­هایی از گالیم، قلع و تیتانیم که خود این فلزات به تنهایی خاصیت بیولوژیکی دارند و همچنین لیگاندهای انتخاب شده در این پایان نامه یعنی مالتول و دفریپرون نیز که ترکیباتی طبیعی و خوراکی هستند و خود به تنهایی خاصیت ضد سرطانی دارند، روی تكثیر رده­های سلولیHeLa (کارسینومای تخمدان انسانی)، MCF-7 (سرطان سینهانسانی)، HT-29 (سرطانروده بزرگانسان)، K-562 (سرطان سلول های میلوییدی خون انسان) و Neuro-2a (نوروبلاستوما موشی) با آزمون MTT در مقایسه با سیس­ پلاتین به­عنوان استاندارد، مورد بررسی قرارگرفت. همچنین به­منظور اینكه مطالعه­ كنیم به­ چه شكلی كمپلكس مورد نظر، مرگ سلولی (نكروز یا آپوپتوز) ایجاد می­كند، مطالعات فلوسایتومتری بر روی این تركیبات صورت گرفت.
فصل اول: داروهای ضدسرطان پایه فلزی گالیم، قلع و تیتانیم
1-1- سرطان
واژه سرطان برای اولین بار برای توصیف بیش از 100 نوع بیماری که در آن­ها سلول­ها بدون محدودیت تکثیر پیدا کرده و یا باعث تخریب بافت­های سالم می­شدند، استفاده شد. در حال حاضر سرطان تنها به آن دسته از توده­های سلولی که خصوصیات بدخیمی را دارند، اطلاق می­شود. انتخاب کلمه­ی سرطان که در معنای لاتین به معنی خرچنگ است برای این دسته از بیماری­ها که به نقاط مختلف بدن دست اندازی می­کنند، به جهت شباهت به پاهای خرچنگ به کار رفته است.
امروزه سرطان یکی از مهم­ترین معضلات سلامتی در سرتاسر دنیا به حساب می­آید. براساس آمار ارائه شده از طرف سازمان بهداشت جهانی در سال 2005 از کل 58 میلیون مرگ در سرتاسر دنیا، 7/6 میلیون (13%) آن­ها بعلت سرطان بوده­است. در کشور ما ابتلا به سرطان بعد از بیماری­های قلبی و عروقی و حوادث سومین علت مرگ و میر می­باشد. بر اساس آمار کد­بندی ارائه شده از طرف سازمان بهداشت جهانی در سال 1384 (2005 میلادی) کل مرگ­های ناشی از سرطان در ایران 47 هزار مورد، معادل 8/11 درصد کل مرگ و میر بوده­ است و تخمین زده شده تا سال 2030، 4/13 درصد موارد مرگ و میر در ایران به علت ابتلا به سرطان می­باشد. برای توضیح پاتوفیزیولوژی سرطان لازم است ابتدا به توضیح خصوصیات سلول طبیعی و سلول غیرطبیعی پرداخت [1].
1-1-1- خصوصیات سلول طبیعی
همه­ی بافت­های بدن حاوی تعداد زیادی سلول­های بالغ با شکل و اندازه یکسان و مشابه هستند. هر سلول بالغ طبیعی دارای یک هسته که حاوی کروموزوم­های سالم است، می­باشد. هر کروموزوم متشکل از پروتئین­هایی به نام DNA است که تشکیل RNA یا اسید ریبونوکلئیک را کنترل می­کند. RNAمسئول تنظیم رشد و عملکرد سلولی است. رشد و تقسیم سلولی تابع یک فرایند منظم و دقیق به نام سیکل سلولی است. در واقع سیکل سلولی شامل مراحل متوالی می­باشد که در طی آن یک سلول مادر به دو سلول دختر تقسیم می­گردد [1]. این مراحل به ترتیب عبارتند از:
1- مرحله­ G₁که در آن سنتز پروتئین­های لازم برای ساخت RNA آغاز می­شود.
2- مرحله S یا سنتز که فاز ساخت DNAو کروموزوم­های سلولی است.
3- مرحله­ G₂که در این فاز پروتئین­های اضافی و سنتز RNA صورت می­گیرد و دوک میتوزی تشکیل می گردد.
4- مرحله­ M یا میتوز که زمان تقسیم واقعی سلول به دو سلول دختر است. انتهای این مرحله جدا شدن کامل دو دسته کروموزوم جدید و تشکیل یک غشای هسته­ای جدید در اطراف هر هسته از کروموزوم­ها و تولید دو سلول مجزاست.
5- مرحله­ G₀یا استراحت که در آن سلول زنده است و تمامی فعالیت­های حیاتی خود را انجام می­دهد.
2-1-1- خصوصیات سلول غیرطبیعی
هرگونه اختلال در ویژگی­های مشترک سلول­های طبیعی باعث به وجود آمدن یک سلول غیرطبیعی می­گردد. سلول غیرطبیعی در صورتی­که زنده بماند و بتواند به رشد و تکثیر خود ادامه دهد منجر به وقوع بیماری سرطان می شود. به عبارت دیگر سلول­های سرطانی با خصوصیات غیرطبیعی که دارند دائماً در فرایند تقسیم سلولی هستند که این امر به دو دلیل است:
عدم پاسخ دهی به سیگنال­های توقف تکثیر سلولی و عدم پاسخ دهی به سیگنال­های مسبب مرگ سلولی. به ­طور معمول همه­ی سلول­های سرطانی دارای هسته بزرگ بوده و شکل نامنظم و چند شکلی دارند. هستک­ها نیز که در درون هسته جای دارند و جایگاه اسید ریبونوکلئیک (RNA) می­باشند، بزرگ­تر و فراوان­تر هستند. وجود ناهنجاری­های کروموزومی از قبیل جابه­جایی کروموزوم­ها، اضافه بودن کروموزوم­ها و شکسته بودن کروموزوم­ها یافته­های معمول و رایجی در سلول­های غیرطبیعی می­باشند. سرعت تقسیم سلولی در سلول­های سرطانی بالا بوده و به همین علت نیاز این سلول­ها به گلوکز و اکسیژن بیشتر است.
فقدان توانایی ترمیم ضایعات به­ وجود آمده در DNA و عدم پاسخگویی به سیگنال­های طبیعی کنترل­کننده رشد سلولی از دیگر خصوصیات سلول­های سرطانی است. همچنین غشای سلول­های سرطانی حاوی آنتی ­ژن­هایی موسوم به آنتی­ ژن­های اختصاصی تومور هستند، ضمناً چسبندگی غشای سلول­های غیرطبیعی به دلیل کم بودن فیبرونکتین یا سیمان سلولی، کمتر از سلول­های طبیعی بوده و به همین دلیل این سلول­ها از انسجام بافتی کمتری برخوردار خواهند بود و قابلیت جدا شدن از بافت و حرکت در بدن را دارند.
3-1-1- پاتوفیزیولوژی سرطان
سرآغاز شروع بیماری سرطان، وقوع یک جهش ژنی در DNA سلول می­باشد. اگر سلول غیرطبیعی ایجاد شده در اثر مکانیزم­های طبیعی مرگ سلولی، از بین نرفته و از مکانیزم­های سیستم ایمنی بدن نیز در امان بماند شروع به رشد و تکثیر کرده و کلونی تشکیل می­دهد. کلونی سلولی تشکیل شده بدون توجه به پیام­ها و سیگنال­های طبیعی تنظیم کننده رشد در محیط اطراف سلول به رشد و تکثیر خود ادامه می­دهد و به تدریج ویژگی­های بد­­­خیمی در سلول پدیدار می­گردد. با وقوع ویژگی­های بدخیمی، سلول­ها توانایی نفوذ به عروق خونی و لنفی را پیدا کرده و از این طریق در بدن منتشر شده و سایر ارگان­ها را نیز مبتلا می­کنند [2].
4-1-1- تئوری پیدایش سرطان
کارسینوژنز یک فرایند چند مرحله­ای است که در آن سلول­های طبیعی به سلول­های سرطانی تغییر شکل می­یابند. این مراحل عبارتند از:
1- آغاز: در این مرحله به علت تماس مستقیم سلول با یک عامل سرطان­­زا، یک جهش ژنی ساده در سلول طبیعی اتفاق می­افتد.
2- ارتقاء: تماس مجدد سلول با عوامل سرطان­زای ارتقاء دهنده، می­توانند منجر به تظاهر موتاسیون در اطلاعات ژنتیکی سلول، حتی مدت­ها بعد از یک وقفه طولانی گردد. در این مرحله با تظاهرات ژنتیکی اتفاق افتاده سلول به سمت تغییرات بد­خیمی پیش رفته و شروع به تکثیر بی­اندازه می­کند.
3- پیشرفت: در این فاز سلول­های تغییر شکل یافته در فاز اول و دوم بیشتر خصوصیات بد­خیمی پیدا کرده و رشد جمعیت سلولی با فنوتیپ بد­خیمی ادامه یافته، سلول­ها تمایل به تهاجم و متاستاز به سایر بافت­ها را پیدا می­کنند.
در حالت عادی ژن­هایی موسوم به انکوژن در سلول وجود دارند که مسئول کنترل فرایند رشد و تکثیر سلولی هستند، به عبارت دیگر به عنوان کلید روشن و خاموش در تکثیر سلولی عمل می­کنند. انکوژن­ها خود به دو دسته تقسیم می­گردند:
پرتوانکوژن­ها: پروتئینی از DNA که تکثیر سلول­ها تحت کنترل آن­ها انجام می­شود (کلید روشن).
آنتی انکوژن­ها یا ژن­های سرکوبگر تومور: پروتئینی از DNA که تقسیم غیرضروری سلول­ها را متوقف می­کند (کلید خاموش). آنتی انکوژن­ها قادرند هرگونه تغییرات سلولی در DNA را ترمیم کرده و یا از طریق فرایند مرگ سلولی منجر به مرگ برنامه­ریزی شده سلولی گردند. لذا نتیجه هر گونه اختلال در فعالیت انکوژن­ها، رشد و تکثیر غیرضروری و بدون کنترل سلول می­باشد که همان فرایند بدخیمی یا نئوپلازی است. به عنوان نمونه در بسیاری از سرطان­ها ژنی به نام P53 که یک ژن سرکوبگر تومور است دچار جهش گردیده و بنابراین توانایی انجام مسئولیت خود را که ترمیم یا مرگ بعد از صدمه DNA و به­ عبارتی متوقف کردن تکثیر سلولی است، از دست می­دهد. در این وضعیت سلول غیرطبیعی بدون هیچ کنترلی قادر است به رشد و تکثیر سلولی خود ادامه داده و یک بدخیمی را باعث گردد.
5-1-1- درجه ­بندی و مرحله ­بندی تومورها
زمانی که تشخیص سرطان از طریق انجام تست­های تشخیصی رایج و پاتولوژی، قطعی گردید برای شروع درمان نیاز به تعیین درجه و مرحله­ی بدخیمی می­باشد تا به این ترتیب اطلاعات پایه برای ارزیابی نتایج درمان و ادامه یک روند ثابت و سیستماتیک حاصل آید. انتخاب روش­های درمانی و پیش آگهی درمانی نیز بر مبنای درجه­بندی و مرحله بندی تومور تعیین می­گردد. درجه­بندی عبارت است از تعیین درجه­ی بدخیمی که براساس آزمایش میکروسکوپی بافت انجام می­شود. به عبارت دیگر تقسیم­بندی تومور براساس میزان تمایز بافتی و تشابه سلول­های غیرطبیعی به بافت منشاء است. هر چه تمایز سلولی کم­تر و سلول­ها غیر مشابه­تر نسبت به بافت منشاء باشند، درجه­ی بالاتری خواهند داشت.
مرحله­ بندی یعنی تقسیم­بندی تومور از نظر ماکروسکوپی و نیز براساس میزان متاستاز و گسترش آن در بدن می­باشد [2]. هر چه تومور از بافت مرجع بیشتر گسترش یابد و به قسمت­های دیگر بیشتر دست­اندازی کند، در مرحله­ی بالاتری خواهد بود (جدول1-1). درجه­بندی تومورها براساس یک سیستم ثابت و یکسان، در تعیین برنامه­ی درمان و پیش آگهی بیماری کمک­کننده است. یکی از سیستم­بندی­های شایع در درجه­بندی تومورها، سیستم TNM است که در آن T = Tumor نمایانگر وسعت تومور اولیه، N = Nodes نشانه­ی درگیری غدد لنفاوی و M = Metastasis بیان کننده میزان متاستاز تومور سرطان­هایی چون خون، ملانوما و سرطان­های سیستم عصبی می­باشد و برای سرطان­های دیگر از سیستم­های طبقه­بندی دیگری استفاده می­کنند که توضیح آن خارج از حوصله­ی این بحث می­باشد (جدول 1-2).
Grading
Staging
Melanoma
Carcinogen
Initiation

• کندیل:

کندیل ساختاری استخوانی و بیضی شکل می­باشد که به راموس مندیبول توسط گردنی باریک متصل می­شود. کندیل تقریباً 20 میلیمتر بعد داخلی خارجی و 10-8 میلیمتر ضخامت در بعد قدامی-خلفی دارد.⁷

شکل کندیل به طور قابل ملاحظه­ای متغیر است. این تنوع در شکل ممکن است مشکلاتی را در تفسیرتصاویر رادیوگرافی ایجاد کند. این مساله اهمیت شناخت محدوده ظاهر نرمال شکل کندیل را مورد تاکید قرار می­دهد.

محور طولی کندیل اندکی روی گردن کندیل چرخیده طوری که قطب داخلی اندکی به طرف خلف زاویه گرفته است و با محور ساژیتال زاویه 15 تا 33 درجه­ می­سازد. محورهای طولی دو کندیل نزدیک به لبه قدامی سوراخ مگنوم در نمای ساب منتوورتکس یکدیگر را قطع می­کنند. اکثر کندیلها ستیغی برجسته در جهت داخلی خارجی روی سطح قدامی دارند که حد قدامی- تحتانی ناحیه مفصلی را مشخص می­کند. این ستیغ حد فوقانی حفره پتریگوئید (فرورفتگی کوچک روی سطح قدامی در محل اتصال کندیل و گردن) می­باشد. این حفره محل اتصال سرفوقانی عضله پتریگوئید خارجی است واین ستیغ نباید با استئوفیت که نشان دهنده بیماری دژنراتیو مفصلی است، اشتباه شود.⁷

• حفره مندیبولار:

حفره مندیبولار در سطح تحتانی بخش صدفی استخوان تمپورال واقع شده است و از گلنوئید فوسا و برجستگی مفصلی استخوان تمپورال تشکیل یافته است که گاهی به عنوان جزء تمپورال مفصل توصیف می­شود.

برجستگی مفصلی حد قدامی گلنوئید فوسا را می­سازد و شکل محدب دارد. تحتانی­ترین قسمت آن قله یا آپکس برجستگی نامیده می­شود. در مفصل طبیعی، سقف حفره به همراه شیب خلفی برجستگی مفصلی و خود برجستگی، شکلی S مانند در نمای ساژیتال می­سازند. خارجی­ترین قسمت برجستگی شامل یک برآمدگی می­باشد که توبرکل مفصلی نامیده می شود، که محل اتصال لیگامانی می­باشد. شیار اسکواموتیپانیک و گسترش داخلی آن، شیار تمپروتیمپانیک و گسترش داخلی آن، حد خلفی حفره را می­سازد. قسمت میانی سقف حفره بخش کوچکی از کف حفره جمجمه­ای را تشکیل می­دهد و تنها لایه نازکی از استخوان کورتیکال حفره مفصلی را از فضای داخل جمجمه جدا می­کند. خار استخوان اسفنوئید حد داخلی حفره را می­سازد. عمق حفره متغیر است و تکامل برجستگی مفصلی به محرکات فانکشنال ناشی از کندیل بستگی دارد. فوسا و برجستگی مفصلی در طی سه سال اول زندگی تکامل می یابد و تا سن چهار سالگی به شکل بالغ خود دست می­یابد. کودکان خردسال فاقد فوسا و برجستگی مفصلی مشخص می­باشند.⁷

تمام اجزا تمپورال مفصل ، ممکن است با سلولهای هوائی کوچک ناشی از مجموعه
سلول­های هوائی ماستوئیدهوادار شوند.⁶

• دیسک داخل مفصلی:

این دیسک از بافت فیبروزه تشکیل می­شود که بین سرکندیل و حفره مندیبولار قرار گرفته است. دیسک فضای مفصلی بین حفره گلنوئید و سرکندیل را به دو قسمت فوقانی و تحتانی که به ترتیب در بالا و زیر دیسک قرار گرفته­اند، تقسیم می­کند. دو سطح فوقانی و تحتانی دیسک دارای فرم مقعر می­باشند (مقعرالطرفین) و دیسک در قدام و خلفضخیم است. استقرار باند خلفی در بالای سر کندیل، ناحیه نازک میانی بین کندیل و شیب خلفی توبرکل مفصلی و باند قدامی در زیر توبرکل مفصلی می­باشند.⁶

حاشیه­های داخلی و خارجی دیسک با کپسول آمیخته می شود. قسمت قدامی به سرفوقانی عضله پتریگوئید خارجی اتصال دارد و بخش خلفی به بافت های خلفی پشت دیسک (اتصال خلفی) متصل می­باشد. اتصال بین بخش خلفی دیسک و اتصال خلفی معمولاً در پلن ساژیتال با زاویه ده درجه عمودی بالای سرکندیل قرار می­گیرد.⁷

• اتصال خلفی (بافت رترودیسکال):

اتصال خلفی شامل دو لایه از بافت­های شل دارای عروق و اعصاب می­باشد. لایه فوقانی که غنی از الیاف الاستین می­باشد به دیواره خلفی حفره مندیبولار متصل می­شود. لایه فوقانی کشیده شده و اجازه حرکت دیسک به طرف جلو در طی حرکت انتقالی کندیل را می­دهد. لایه تحتانی به سطح خلفی کندیل متصل می­شود. اتصال خلفی با غشاء سینویال پوشیده شده که مایع سینویال را ترشح می کند و باعث لغزنده شدن مفصل می­گردد.⁷

هنگامی که کندیل به طرف جلو حرکت می­کند بافت­های اتصال خلفی، اساساً در نتیجه اتساع وریدی افزایش حجم یافته و هنگامی که دیسک به طرف جلو حرکت می کند کشش اتصال خلفی الاستیک مسئول بازگشت آهسته دیسک به طرف خلف کندیل هنگام بسته شدن دهان می­باشد.⁷

• کپسول مفصلی:

بافت همبندی ظریفی است که مفصل را احاطه کرده و لبه های آناتومیک و فانکشنال آن را تعیین می­­کند. کپسول در بالا به استخوان تمپورال و در پائین به گردن کندیل متصل است. غشاء سینویال سطح داخلی کپسول را می­پوشاند و مایع سینوال را ترشح می­کند این مایع نیازهای متابولیک و تغذیه­ای سطوح مفصلی بدون عروق را تامین کرده و به عنوان لوبریکنت بین سطوح در طی فانکشن عمل می­کند. کپسول مفصلی در ایجاد حس عمقی مفصل نیز شرکت می­کند.⁷

لیگامانهای مفصلی: