بخش اول:بررسی متون

2-1-1. مقدمه……………………………………………………………………………………………………………………………………………… ……5

2-1-2. تاریخچه………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ……7

2-1-3. التهاب…………………………………………………………………………………………………………………………………………….. ……7

2-1-3-1. علایم التهاب……………………………………………………………………………………………………………………………………9

2-1-3-2. مدیاتور های التهاب………………………………………………………………………………………………………………………..9

2-1-3-3. پاسخ التهابی…………………………………………………………………………………………………………………………………….9

2-1-4. ایكوزانوئیدها……………………………………………………………………………………………………………………………………….11

2-1-4-1. تعریف………………………………………………………………………………………………………………………………………….. 11

2-1-4-2. ساختمان و بیوسنتز……………………………………………………………………………………………………………………..11

2-1-5. مسیر سیكلواكسیژناز…………………………………………………………………………………………………………………………14

2-1-5-1. پروستاگلاندین ها……………………………………………………………………………………………………………………………18

2-1-5-1-1. تاریخچه…………………………………………………………………………………………………………………………………… 18

2-1-5-1-2. ساختمان…………………………………………………………………………………………………………………………………. 18

2-1-5-2. اثرات بیولوژیك پروستانوئیدها……………………………………………………………………………………………………. 19

2-1-5-2-1. نقش پروستانوئیدها در فرآیند درد و التهاب…………………………………………………………………………. 21

2-1-6-3.آنزیم سیکلواکسیژناز و ایزوفرمهای آن……………………………………………………………………………………..21

2-1-5-3-1.ساختمان بیوشیمیایی ایزوفرم های آنزیم سیکلو اکسیژناز……………………………………………………..22

2-1-5-3-2.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلو اکسیژناز………………………………………………………………………………23

2-1-5-3-3.جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی……………………………………………………………………………………………….. 25

2-1-5-3-4.مقایسه ی جایگاه فعال سیکلواکسیژنازی cox-1وcox-2 ………………………………………………….. 27

2-1-5-3-5.مقایسه ی cox-1 و cox-2 دراتصال به مهارکننده های سیکلو اکسیژناز……………………………..29

2-1-5-3-6. بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-1 و مهار کننده……………………………………….. 30

2-1-5-3-7.بررسی ساختار کریستالی کمپلکس آنزیم cox-2-مهار کننده …………………………………………. 31

2-1-6.مهار كننده های سیكلواكسیژناز……………………………………………………………………………………………………… 33

2-1-6-1.مهار كننده های كلاسیك (غیرانتخابی)…………………………………………………………………………………….. 34

2-1-6-1-1.طبقه بندی ساختمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز…………………………… 34

2-1-6-1-1-1.سالیسیلات ها…………………………………………………………………………………………………………………… 38

2-1-6-1-1-2. آریل آلکانوئیک اسیدها……………………………………………………………………………………………………39

2-1-6-1-1-3. N–آریل آنترانیلیک اسید ها (فنامات ها)……………………………………………………………………. 40

2-1-6-1-1-4. انوئیك اسیدها (اکسیکامها)………………………………………………………………………………………….. 41

2-6-1-2.مکانیسم مهار آنزیم سیکلو اکسیژناز توسط مهار کنندگان غیر انتخابی……………………………….. 42

2-1-6-1-3.کاربردهای درمانی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز………………………………..43

2-1-6-1-3-1. فعالیت ضد التهابی داروهایضد التهابغیر استروئی……………………………………………… 43

2-1-6-1-3-2.اثرات ضد تب داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی………………………………………………………. 44

2-1-6-1-3.عوارض جانبی مهار کنندگان غیر انتخابی آنزیم سیکلو اکسیژناز……………………………………… 44

2-1-6-1-4-1. عوارض گوارشی…………………………………………………………………………………………………………….. 45

2-1-6-1-4-2. عوارض پوستی :……………………………………………………………………………………………………………. 47

2-1-6-1-4-3. عوارض كلیوی :…………………………………………………………………………………………………………….. 47

2-1-6-1-4-4. عوارض کبدی :……………………………………………………………………………………………………………… 48

2-1-6-1-4-5. اثرات داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی بر پلاکت ها……………………………………………… 48

2-1-6-1-4-6. واکنش حساسیت به نور:……………………………………………………………………………………………… 48

2-1-6-2. مهارکننده های انتخابی COX₂………………………………………………………………………………………… 48

2-1-6-2-1. طبقه بندی ساختمانی مهار کنندگان انتخابی cox-2 ……………………………………………………. 49

2-1-7. مسیر لیپوكسیژناز………………………………………………………………………………………………………………………. 50

2-1-8-1. لكوترین ها……………………………………………………………………………………………………………………………. 50

2-1-7-1-1. بیوسنتز…………………………………………………………………………………………………………………………….. 51

2-1-7-1-2. اثرات بیولوژیك لكوترین ها………………………………………………………………………………………………. 54

2-1-7-1-3. اثرات لكوترین ها در فرآیند التهاب………………………………………………………………………………….. 55

2-1-7-2. مهارکننده های لکوترینها:……………………………………………………………………………………………………… 56

2-1-7-2-1. آنتی اکسیدانها:………………………………………………………………………………………………………………….. 56

2-1-7-2-2. شلات کننده های آهن:…………………………………………………………………………………………………….. 57

2-1-7-2-3. مهار کننده های رقابتی:……………………………………………………………………………………………………. 58

………………………………………………………………………………………………… 59FLAP. مهارکننده های 2-1-7-2-4

2-1-7-2-5. آنتاگونیست رسپتور لکوترین ها:………………………………………………………………………………………. 60

2-1-8. مسیرهاغیر آنزیماتیك………………………………………………………………………………………………………………. 61

2-1-8-1. مسیر ایزوپروستان………………………………………………………………………………………………………………… 61

2-1-8-2. مالون دی آلدهید………………………………………………………………………………………………………………….. 64

2-1-8-4.3 هیدروکسی نوننال 4-Hydroxynonenal ……………………………………………………………….. 65

2-1-8-4. نقش سوپراکسید و نیتریک اکسید در فرآیندهای التهابی………………………………………………….. 66

بخش دوم:مطالعات دیگران دراین زمینه

2-2-1. بررسی مطالعات دیگران در این زمینه………………………………………………………………………………………. 70

2-2-2. مهار کننده های همزمان COX/LOX :……………………………………………………………………………….. 71

2-2-2-1.NSAID های اصلاح شده: ………………………………………………………………………………………………… 71

2-2-2-2. مشتقات ان-آریل فتالیمیدها:………………………………………………………………………………………………….71

فصل سوم: مواد وروشها

3-3.مراحل فارماکولوژیک……………………………………………………………………………………………………………………….. 76

3-3-1.حیوانات………………………………………………………………………………………………………………………………………. 76

3-3-2.تهیه ی نمونه ها جهت انجام تست های فارماکولوژیک………………………………………………………………… 76

3-3-3.اثرات ضد التهابی………………………………………………………………………………………………………………………… 77

3-3-5.انالیز اماری داده ها………………………………………………………………………………………………………………………..78

فصل چهارم:نتایج

فصل پنجم:بحث و نتیجهگیری

بحث و نتیجه گیری……………………………………………………………………………………………………………………………… 94

خلاصه انگلیسی…………………………………………………………………………………………………………………………………….99 منابع……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..101

 

 

عنوان فهرست جداول صفحه

 

جدول 1. مقایسه درصد مهار ضد التهابی مشتقات در ساعت 1 الی 4 …………………………………………………..91

جدول2. بررسی اثرات ضد التهابی مشتقات سنتز شده………………………………………………………………………….92

عنوان فهرست نمودارها صفحه

 

نمودار شماره 1. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 4-Fluroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل…………………………………………………………………………………………………………………………………………….80

نمودار شماره 2. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 2,6 di-Chloro با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل………………………………………………………………………………………………………………………….81

نمودار شماره 3. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 4-Fluroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل…………………………………………………………………………………………………………………………………………….82

نمودار شماره 4.مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 4-Chloro با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل…………………………………………………………………………………………………………………………83

نمودار شماره 5. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 2-Chloroبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل…………………………………………………………………………………………………………………………84

نمودارشماره6. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 2-Fluro با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل………………………………………………………………………………………………………………………………………………85

نمودار شماره 7. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 3-Chloro با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل…………………………………………………………………………………………………………………………86

نمودار شماره 8. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق Furanبا ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل………………………………………………………………………………………………………………………………………………87

نمودار شماره 9. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق Pirazol با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل………………………………………………………………………………………………………………………………………………88

نمودار شماره 10. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق4-Nitro با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل…………………………………………………………………………………………………………………………89

نمودار شماره 11. مقایسه اثر ضد التهابی مشتق 12(pirazol) با ایندومتاسین, مفنامیک اسید,بروفن, دیکلوفناک , آسپرین وکنترل………………………………………………………………………………………………………………………….90

عنوان فهرست تصاویر صفحه

شکل 2-1.مسیرهای اصلی سنتز ایکوزانوئیدها…………………………………………………………………………………………14

شكل 2-2. اثرات پروستاگلاندین های تولید شده توسط COX-1 و COX-2…………………………………….15

شکل 2-3. دو مرحله ی ابتدایی بیوسنتز پروستانوئیدها……………………………………………………………………………16

شكل 2-4. مسیر سیكلواكسیژناز……………………………………………………………………………………………………………….17

شکل2-5. ساختار عمومی پروستاگلاندینها……………………………………………………………………………………………..18

شکل 2-6.ساختمان سه بعدی آنزیم سیکلواکسیژناز………………………………………………………………………………..24

شکل 2-7. طرح شماتیک جایگاه های فعال cox-1و cox-2……………………………………………………………….26

شکل 2-8. نقش کلیدی جایگزینی اسید آمینه ی والین به جای ایزولوسین درcox-2 و افزایش حساسیت cox-2 در مهار اختصاصی توسط سلکوکسیب………………………………………………………………………………………28

شکل 2-9. مقایسه ی جایگاه فعال سیکلو اکسیژنازی cox-1و cox-2………………………………………………..29

شکل 2-10. ساختمان مولکولی sc-558………………………………………………………………………………………………..31

شکل 2-11. ساختار کریستالی کمپلکس cox-1 با فلوربی پروفن و cox-2 باsc-558………………….32

شکل2-12. ساختار مشتقات سالیسیلیک اسید………………………………………………………………………………………..34

شکل 2-13. ساختار مشتقات آریل و هترو آریل استیک اسید………………………………………………………………..35

شکل2-14. ساختار مشتقات آریل پروپیونیک اسید…………………………………………………………………………………36

شکل 2-15 .ساختار مشتقات فنامات……………………………………………………………………………………………………….36

شکل 2-16.ساختار مشتقات انولیک اسید………………………………………………………………………………………………..37

شکل 2-17.واکنش انولیزاسیون ………………………………………………………………………………………………………………37

شکل 2-18.نقش های فیزیولوژیک پروستانوئید ها در بدن……………………………………………………………………..45

شکل 2-19.آسیب اولیه و ثانویه توسط NSAIDs………………………………………………………………………………..47

شکل2-20. دو مهار کننده ی اختصاصی cox-2…………………………………………………………………………………..49

شکل 2-21.طبیعت رادیکالی واکنش تشکیل 5-HPETE……………………………………………………………………52

شكل 2-22. مسیر لیپوكسیژناز…………………………………………………………………………………………………………………53

شكل (2-23)……………………………………………………………………………………………………………………………………………..57

شکل(2-24)………………………………………………………………………………………………………………………………………………57

شکل(2-25)……………………………………………………………………………………………………………………………………………….58

شکل(2-26)……………………………………………………………………………………………………………………………………………….59

شکل(2-27)……………………………………………………………………………………………………………………………………………….59

شکل(2-28)……………………………………………………………………………………………………………………………………………….60

شکل(2-29)شمای کلی از مسیرهای آنزیماتیک و غیر آنزیماتیک آراشیدونیک اسید……………………………61

شکل(2-30)شمایی از تشکیل تعدادی از ایزوپروستان ها………………………………………………………………………..62

شکل(2-31)تشکیل ایزوپروستان ها از آراشیدونیک اسید…………………………………………………………………………62

شکل(2-32)F3-isoprostane………………………………………………………………………………………………………………64

شکل(2-33)مراحل لیپید پراکسیداسیون و تشکیل مالون دی آلدهید……………………………………………………65

شکل(2-34)4-هیدروکسی نوننال…………………………………………………………………………………………………………….66

شکل(2-35)شمایی از NO و سوپراکسید و تولید پراکسی نیتریت………………………………………………………..67

شکل (2-36) تصویری از تخریب سلولی ایجاد شده بر اثر پراکسی نیتریت تولید شده بوسیله ی سوپر اکسید و NO………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..68

شکل (2-37) شکل مربوط به ترکیبات مشابه ترکیبات بررسی شده………………………………………………………71

شکل (2-38) تالیدوماید……………………………………………………………………………………………………………………………72

شکل (2-39) فتالیمید……………………………………………………………………………………………………………………………..72

شکل (2-40) نحوه سنتز ترکیبات مورد بررسی……………………………………………………………………………………….73

شکل (2-41) ترکیبات مورد آزمایش به ترتیب از سمت چپ به راست از شماره 1-9 و 3 ترکیب 10و11و12…………………………………………………………………………………………………………………………………………………74

شكل (3-1) گاواژموش صحرایی………………………………………………………………………………………………………………76

شكل (3-2) نحوه گرفتن موش صحرایی…………………………………………………………………………………………………..77